科普专栏|肺高压疗效的“天花板效应”
分类:科学图书馆 作者:发展永无天花板的帕母 来源: 发布时间:2021-08-06 14:03:00

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·SUMMER·


回望漫漫探索路,感念悠悠赤子心。


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本期科普

发表于Vascular Pharmacology 2005年43卷的“The 6-min walk test (6MW) as an efficacy endpoint in pulmonary arterial hypertension clinical trials: Demonstration of a ceiling effect”一文对肺高压临床试验的疗效终点—6分钟步行试验的天花板效应,打破了人们对于肺高压终点的疗效有了新的认识。


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INTRODUCTION

6分钟步行距离(6MW)已经被当作一种身体机能的参数且与日常活动的能力相关。且已被证明是一个非常有用的临床终点,经常被当作肺动脉高压(PAH)临床试验的主要终点。


所有实验都受到“地板效应”和“天花板效应”的影响,即表现的非常好或非常差,以至于进一步的显著恶化或改善很难被检测到。


由于担心存在“天花板效应”的掩蔽效能,许多PAH临床试验将病情较轻的患者排除在外。


西他生坦(Sitaxsentan)是一种强效的、高选择性的内皮素A(ETA)受体拮抗剂。Sitaxsentan治疗PAH的临床发展原理包括:1)半衰期为10–11小时;2)高口服生物利用度(>90%),允许每天口服一次;3)选择性ETA受体拮抗与保持内皮素受体B功能的理论益处。


STRIDE-1在一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照试验中评估了西他生坦。该试验采用安慰剂,或每天一次口服100 mg或300 mg Sitaxsentan来治疗肺动脉高压。


虽然该研究显示了显著的疗效(通过6分钟步行距离进行评估),但6分钟步行距离的改善幅度小于之前其他几种药物的研究。


研究者们假设,纳入患有更多慢性病(与先天性心脏病相关的PAH)、更好的功能分级(II级)和更好的基线6MW的患者,通过“天花板效应”降低了6分钟步行距离治疗的效果。


因此,我们进行了事后分析1)来确定更“传统”的患者群体是否会影响6MW的治疗效果;2)在诊断、功能分级、基线和终点6MW的背景下,比较参与各种PAH临床试验的患者群体。

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METHOD

为了实现这项分析的第一个目标,研究者们将所有患者(ALL,意向治疗分析)与符合传统入选标准(TRAD)患者的6MW的变化进行比较。


意向治疗(ALL)组和TRAD组的特征如图所示,包括积极治疗和安慰剂治疗患者的平均基线步行距离。



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RESULT

更为传统的入选标准排除了STERE-1入选的178名患者中的108名;在治疗组和安慰剂组中,其余70名TRAD患者的6MW均较低。


虽然ALL患者6MW的治疗效果在统计学上具有显著性,但仅对TRAD患者进行评估效果更大。


如图所示,研究者们将人口统计学特征、功能分级、入选患者数、临床PAH试验持续时间、入选6MW以及各种PAH研究的结束治疗效果与STERID-1研究(ALL)和仅STERID-1 TRAD患者的事后分析进行比较。

与其他研究相比,Sitaxsentan ALL的平均基线6MW增加了60 – 100米。


当TRAD-Sitaxsentan群体与这些历史研究进行比较时,平均基线步行测试具有可比性,研究结束时安慰剂扣除治疗效果(+65 m;p=0.0002)与静脉注射Epoprostenol(+60 m;p=0.002)和Bosentan试验(+44 m;p<0.001)也具有可比性。


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CONCLUSION

这些数据表明天花板效应存在于12-16周PAH患者的临床试验中。更传统的纳入和排除标准,例如将登记对象限制在严重缺陷患者,似乎会放大治疗效果。


在STERID研究中,当与先前研究类似的缺陷患者在与安慰剂和基线组进行比较时,Sitaxsentan对PAH患者6MW的影响被放大。


PAH试验间的比较需要认识到运动和功能差异所带来的影响。


难题的攻克犹如漫漫长征路,在探索中不断有新的发现。肺动脉去神经术的攻克之旅由一个个临床试验的实施、分析、总结、改进再实施,才一步步积累起丰富的理论和现实经验。


新的阶段,帕母医疗仍将始于原创,忠于初心,持续在肺高压治疗领域探索,以重塑患者健康复原力为己任!

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