端午专栏| 心系“蓝唇”,惟愿安康
分类:科学图书馆 作者:先吃科普粽的帕母 来源: 发布时间:2021-06-14 13:42:00

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# 端午安康 #

悠悠艾草香,绵绵情意长。

因为长期缺氧导致手指和嘴唇呈现蓝紫色,“蓝嘴唇”成为肺血管病肺动脉高压患者的代称。肺动脉高压作为发病率、致死率都极高的“心血管病中的癌症”,却鲜为人知。据WHO不完全统计全球肺高压患者数目已近亿名!

心系“蓝唇”,惟愿安康!


心系“蓝唇”

肺动脉高压,即肺动脉出现高血压,是一种诊断难、治疗难的疾病,包含多种属于罕见病的类型,被称为“心肺血管系统的癌症”。如果不治疗,患者平均存活年限仅为2.8年。资料显示,全球肺动脉高压患者估计约7000万以上,而该数字还在不断攀升。


目前国际上用于治疗肺动脉高压的靶向药物主要分为前列环素、内皮素受体拮抗剂和5型磷酸二酯酶抑制剂三类,发表于The Lancet  2021年6月9期6卷Switching to riociguat versus maintenance therapy with phosphodiesterase-5 inhibitors in patients with pulmonary arterial hypertension (REPLACE): a multicentre, open-label,randomised controlled trial”,主要介绍肺高压靶向药物5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5i)与替代药品Riociguat的相关实验结果。



Riociguat和5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5i)已被批准用于治疗肺动脉高压(PAH),它们通过不同的机制作用于同一通路。对于PDE5i治疗效果不佳的PAH患者,Riociguat可能是另一种选择,但Riociguat和PDE5i在这些患者中的潜在益处需要进行比较。本试验的目的是评估在由一年死亡率分层的PAH中危患者中,从PDE5i治疗转向riociguat与继续PDE5i治疗的效果对比。


Riociguat替代PDE5i治疗对持续PDE5i治疗的评价(替代研究)是一项开放、随机对照试验,其在22个国家81个医院为基础的肺动脉高压中心进行。该研究招募了18-75岁的有症状且由一年死亡率分层的PAH中危患者,这些患者在随机分组前接受至少6周的PDE5i联合或不联合内皮素受体拮抗剂治疗。如果患者在随机分组前30天内曾接受过riociguat治疗、曾使用前列环素类似物或前列环素受体激动剂,并且有临床显著的限制性或梗阻性实质肺疾病,或左心疾病则被排除。患者被随机分配(1:1)继续接受PDE5i治疗或改用口服riociguat,使用交互式语音和网络反应系统,根据PAH的发病原因进行分层。主要终点是到第24周时的临床改善即三个变量(6MWD、WHO心功能分级NT-proBNP)中至少两个没有临床恶化和预先确定的改善。在所有随机分配的患者中进行的最后一次观察进行分析,这些患者在基线和第24周接受了至少一剂研究药物(完整的分析集)。


从2017年1月11日至2019年7月31日,共访视293名受试者,其中226名受试者随机分配到riociguat组(111名)和PDE5i组(115名)。但是只有211名受试者完成了研究,剩余14名未完成(每组各7名),一名PDE5i组受试者未接受治疗,因此225例患者被纳入安全性分析,另外1例PDE5i组患者在基线时缺乏复合主要终点,因此224例患者被纳入完整的分析集。riociguat组111例患者中有45例(41%)达到主要终点,PDE5i组113例患者中有23例(20%)达到主要终点。riociguat组111例患者中有1例(1%)发生了临床恶化事件(因PAH恶化住院),PDE5i组114例患者中有10例(9%)发生了临床恶化事件。riociguat组最常见的不良事件是低血压(15例[14%])、头痛(14例[13%])和消化不良(10 例[9%]),PDE5i组最常见的不良事件是头痛(8例[7%])、咳嗽(7例[6%])和上呼吸道感染(7例[6%])。riociguat组111例患者中有8例(7%)发生严重不良事件,PDE5i组114例患者中有19例(17%)发生严重不良事件。在研究期间,PDE5i组有4例患者死亡,其中1例在安全随访期间死亡。


在次级终点的层次分析中,riociguat的平均6MWD随着时间的推移而改善,从基线时的374米(SD 60)到第24周时的410米(95)(平均变化36[66])。PDE5i的平均6MWD改善程度较小,从基线时的367 m(62)到第24周时的381 m(89)(平均变化14 [67];平均治疗差异23 m)。riociguat组6MWD变化的中位数为30 m,PDE5i组为14 m(A图)。对于NT-proBNP,从基线到第24周,riociguat组的平均变化为-88 pg/mL (534), PDE5i组的平均变化为81 pg/mL(1268)(平均治疗差异-170 pg/mL)(B图。与PDE5i组相比,Riociguat治疗使得WHO心功能分级从基线到24周有明显改善,Riociguat组24周时3患者(3%)心功能1级,46(41%)心功能2级,60(54%)心功能3级,两患者(2%)心功能4级,无患者心功能5级,而PDE5i组在24周时3患者(3%)心功能1级,23(20%)心功能2级、81(72%)心功能3级,4例(4%)心功能4级和2例(2%)心功能5级(WHO功能5级代表研究结束前死亡的患者)。与PDE5i组相比,24周时riociguat组患者WHO功能级别改善的比例更高(C图。第24周,riociguat组111例患者中有1例(1%)发生临床恶化事件(因PAH恶化住院),PDE5i组114例患者中有10例(9%)发生临床恶化事件。这一结果在所有PAH亚组中都是一致的,在所有亚组中PDE5i患者发生判定临床恶化事件的比例高于riociguat患者。与PDE5i相比,riociguat到第一个判定的临床恶化事件的时间更长(D图)


从PDE5i治疗转向riociguat,这两种药物都是通过一氧化氮可溶性鸟苷酸环酶-环鸟苷单磷酸途径作用的,可能是由1年死亡率分层的PAH中危患者治疗升级的一个战略选择。开放、随机的替代试验结果与先前的案例研究对PAH患者从PDE5i转换为riociguat的不受控制的RESPITE研究的证据一致。所有证据表明,当目标是在PAH中危患者中转为低风险状态时,从PDE5i转向riociguat可能是一种升级治疗的战略选择。


惟愿安康

肺动脉高压因其高致残率和高死亡率,极有可能攀升为第四大常见的心血管疾病。随着患病群体的不断攀升,全球卫生领域也在不断探索更有效的治疗手段,该疾病的及时早期诊断治疗可大大提升患者的生存年限,改善生活质量。研究表明,长期靶向药物治疗可以显著提高肺动脉高压患者的5年和10年生存率,但每月数千元甚至数万元的药费让许多患者难以承受。


发表于JACC 2020年第76卷第8期 Editorial Comment的“Pulmonary Artery Denervation:The New Kid on the Block?”刊登了Romanov团队的研究结果。Romanov团队设计的一项随机、单盲、假性对照研究,比较慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)患者肺内膜切除术后在肺动脉去神经术(PADN)或药物治疗下残余肺动脉高压的效果。该项研究总共招募了50名平均肺动脉压(mPAP) ≥25mm Hg和肺血管阻力(PVR)>400 dyn·s·cm-5的患者,其中25名接受了PADN治疗,25名接受riociguat药物治疗做假性对照。研究对象和研究人员对研究过程皆是盲态。研究的主要终点为12个月后PVR的变化;次要终点是测量6分钟步行距离和氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)以及通过超声心动图评估右心室功能的变化。与riociguat对照组相比,PADN组NT-proBNP、6分钟步行距离和右心室功能改善更多,同时临床恶化事件发生频率更低。该项研究表明:相较于药物治疗,PADN的手术效果更优,价格更低,是肺动脉高压的最新的、更优解治疗手段!


帕母医疗作为肺动脉高压领域国内唯一一家获得FDA Breakthrough的创新企业,立足“原创”,深耕肺动脉高压领域多年,致力于改善患者生存质量,重塑患者健康复原力!愿安康,不仅仅是梦想!


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