肺动脉高压 (PAH) 是一种罕见的进展性疾病，其特征是肺血管重塑，导致较高的肺动脉压和右心功能障碍。目前针对前列环素、内皮素或一氧化氮途径的治疗方式可减缓该疾病的进程。大约60%的5年存活率强调了对可替代肺血管重塑途径的治疗方式的需求。

骨形态发生蛋白 (BMP) 受体2型 (BMPR2) 的变异 - 转化生长因子β (TGF-β) - 是遗传性PAH的主要原因，BMPR-II信号通路对于无遗传性患者的疾病发展来说也十分重要。由于BMPR-II通路有着维持肺动脉内皮完整的作用，减少该通路信号传导的变异可促进内皮功能障碍、细胞增殖以及肺血管重塑。

Sotatercept是一种崭新的、一流的融合蛋白，由人体激活素受体IIA的胞外区域和人体IgG1的Fc区域融合而成。如下图所示，Sotatercept是TGF-β家族成员的配体陷阱，能恢复促生长激活素分化因子通路和生长抑制BMP通路之间的平衡。

在PULSAR试验中，研究者们专注于Sotatercept治疗PAH患者 (均有PH治疗背景) 的安全性和有效性。

在这项为期24周的多中心试验中，研究者将106名有着PAH治疗背景的成年人随机分配至以下三组之一：

每3周皮下注射Sotatercept，剂量为0.3 mg per kg of body weight；

每3周皮下注射0.7 mg per kg of body weight；

安慰剂组。

主要终点是从基线检查到第24周肺血管阻力 (PVR) 的变化。

Baseline Characteristics and Follow-up

从2018年6月到2019年7月，共筛查了163名患者，其中106名患者在8个国家的43个中心接受了随机分组。患者被随机分配至安慰剂组 (32人)、Sotatercept 0.3mg组 (32人) 或Sotatercept 0.7mg组 (42人) ，在其PAH的稳定治疗背景上接受实验。106例患者中，59例 (56%) 接受三联疗法，39例 (37%) 接受前列环素输注疗法。

Primary End Point

在第24周的意向治疗人群中，Sotatercept 0.3mg组PVR的最小二乘平均值与基线相比减少了162.2 dyn·sec·cm-5，Sotatercept 0.7mg组减少了255.9 dyn·sec·cm-5，然而安慰剂组只减少了16.4 dyn·sec·cm-5。

如图二所示，Sotatercept 0.3 mg组和安慰剂组之间的最小二乘平均差为 -145.8 dyn·sec·cm-5，Sotatercept 0.7mg组和安慰剂组之间的最小二乘平均差为 -239.5 dyn·sec·cm-5。Sotatercept组PVR的降低是由平均肺动脉压降低引起的。

相比之下，三组患者的肺动脉楔压和心输出量变化极小。

Secondary Efficacy End Points

在第24周，意向治疗人群中，与安慰剂组的增加28.7米相比，Sotatercept 0.3mg组6MWD的最小二乘平均值与基线相比增加了58.1米，Sotatercept 0.7mg组增加了50.1米。

三尖瓣环平面收缩偏移的平均变化在Sotatercept组和安慰剂组之间没有显著差异。

安慰剂组的4名患者 (12%)、Sotatercept 0.3 mg组的10名患者 (31%) 和0.7 mg组的7名患者 (17%) 的WHO功能分级比基线检查时至少提高了一个等级。

安慰剂组有2名患者 (6%) 出现临床恶化事件，Sotatercept 0.7 mg组有1名患者 (2%) 出现临床恶化事件。

Safety

Sotatercept 0.3 mg组的3名患者 (9%)、Sotatercept 0.7 mg组的11名患者 (26%) 和安慰剂组的5名患者 (16%) 报告了CTCAE等级为3级或更高级的不良事件。

血小板减少是最常见的不良事件，发生于Sotatercept 0.3 mg组的2名患者 (6%) 和Sotatercept 0.7 mg组的5名患者 (12%)，但安慰剂组没有患者发生该种不良事件。

Sotatercept 0.3 mg组的1名患者 (3%) 和Sotatercept 0.7 mg组的7名患者 (17%) 报告了血红蛋白升高的不良事件，但在安慰剂组中没有患者。

在接受PAH背景治疗的患者中，Sotatercept治疗可降低PVR。